Powstanie Styczniowe było jednym z najdłuższych powstań narodowych. Choć zryw niepodległościowy zakończył się klęską, stanowił impuls dla dążeń niepodległościowych kolejnych pokoleń Polaków.
Jeszcze przed wybuchem powstania z inicjatywy młodzieży gimnazjalnej organizowano w Kościele Farnym msze patriotyczne. W mieście zorganizowano także tajne kółko patriotyczne i Komitet Mieszczański, do którego należeli Wiktor Zbyszewski i Marcin Borelowski.
22 stycznia 1863 roku Komitet Centralny Narodowy wydał Manifest ogłaszający powstanie i powołujący Tymczasowy Rząd Narodowy. Pierwsze starcia miały miejsce w nocy, z 22 na 23 stycznia 1863 r. I choć powstanie wybuchło na terenie zaboru rosyjskiego, w Galicji sprawnie działała administracja powstańcza. Wielu mieszkańców tutejszych terenów ruszyło, aby wstąpić w szeregi walczących, m.in. I Pułku Żuawów Śmierci. Bezpośrednio w walkach uczestniczył także Marcin „Lelewel” Borelowski, który jako pułkownik został tzw. naczelnikiem wojennym województwa podlaskiego i lubelskiego. Początkowo wojska powstańcze odnosiły sukcesy, ale w ciągu kolejnych miesięcy zwycięstwo przechyliło się na stronę Rosjan.
W mieście aby wspomóc powstanie formowano ochotnicze oddziały, przygotowywano i przerzucano na teren walk – składy broni, amunicji, żywności, środków opatrunkowych, odzieży, pieniędzy. W drukarni J. A. Pelara drukowano ulotki, patriotyczne pieśni, gazetki z wiadomościami od powstańców.
Po zakończeniu powstania Polaków dotknęły liczne represje m.in. konfiskata majątków szlacheckich, kasacja klasztorów na obszarze Królestwa Polskiego, wysokie kontrybucje, a przede wszystkim aktywna rusyfikacja. Za udział w powstaniu władze carskie skazały na śmierć co najmniej 669 osób. Na zesłanie skazano przynajmniej 38 tysięcy osób. W tym czasie mieszkańcy Rzeszowa nadal pomagali, lecząc i ukrywając powstańców. Wielu z nich osiedliło się później w okolicach Rzeszowa, gdzie byli otaczani powszechnym szacunkiem. 17 czerwca 1886 roku odsłonięto na Starym Cmentarzu w Rzeszowie pomnik poświęcony powstańcom styczniowym, powstały w miejscu pochówku siedmiu poległych. W Muzeum Historii Miasta Rzeszowa znajduje się wyjątkowy eksponat, związany z pamięcią o tych wydarzeniach. Są to kajdany, wieszane jeszcze w czasach zaborów, podczas obchodów kolejnych rocznic powstania, na pomniku poświęconym powstańcom.
